两月前，国家药监局官网公示，安斯泰来（Astellas Pharma Europe B.V.）申报的进口药佐妥昔单抗（Zolbetuximab）在国内获批上市，佐妥昔单抗是目前全球首个且唯一获批的CLDN18.2（Claudin18.2）靶向治疗药物。

该药联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。目前已在中国、美国、欧洲、日本、韩国等多个国家和地区获批上市。

CLDN18.2是一种细胞间紧密连接蛋白亚型，通常埋藏在正常胃上皮细胞的紧密连接中，难以被抗体识别；但在胃癌恶性转化过程中，细胞极性和结构的破坏导致CLDN18.2暴露于胃和胃食管交界处（G/GEJ）腺癌细胞的表面，使其更易被抗体接触。

据诸多报道，CLDN18.2 被视为胃癌领域继HER2后的新兴高潜力靶点。研究数据显示，约38%的胃癌患者表达 CLDN18.2[1][2]，这一比例显著高于 HER2 阳性患者的 8.8%~12%[3][4] ；并且，CLDN18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌等多种肿瘤中皆呈现高表达。

针对CLDN18.2靶点的药物研发具有巨大市场潜力和竞争价值。据不完全统计，全球有超 70 款 CLDN18.2 相关抗体新药处于研发活跃状态，由中国企业研发的高达 58 款，占比 75% 以上。目前已有 7 款国产新药进展到 III 期临床阶段。

靶向CLDN18.2单克隆抗体佐妥昔单抗于2024年3月获得日本厚生劳动省（MHLW）批准，成为全球首个被监管机构批准的CLDN18.2靶向治疗药物。而后陆续在欧盟、韩国、美国、中国等地获批。

该药物的两项 III 期临床试验均达到积极结果：

SPOTLIGHT（NCT03504397） 研究结果显示，接受联合化疗的中国受试者的 PFS （无进展生存期）为 9.8个月，相较于安慰剂组的 6.5 个月显著提升。OS （总生存期）方面，接受联合化疗的中国受试者达 16.7 个月，高于安慰剂组的 13.2 个月。

结论：在SPOTLIGHT研究的最终0S分析中，接受佐妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或GEJ腺癌中国患者在PFS和0S方面显示达到治疗获益，具有临床意义。中国患者人群中的安全性和有效性结果与全球人群大体相似，未观察到新的安全性信号。

GLOW （NCT03653507）研究结果显示，接受联合化疗的中国受试者的 PFS（无进展生存期） 为8.3 个月，相较于安慰剂组的 6.1 个月显著提升。OS（总生存期） 方面，接受联合化疗的中国受试者达 14.5个月，高于安慰剂组的 10.7个月。

结论：在GLOW研究的最终0S分析中，接受佐妥昔单抗联合CAPOX治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或GEJ腺癌中国患者在PFS和0S方面显示达到治疗获益，具有临床意义。中国患者人群中的安全性和有效性结果与全球人群大体相似，未观察到新的安全性信号。

免疫组化凭借其普及性、便捷性以及经济性等优势，成为检测CLDN18.2表达较为成熟的方法。《2024CSCO胃癌诊疗指南》及《2024 ASCO GI》两大指南皆推荐“抗Claudin18.2免疫组化检测”——针对标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行Claudin18.2、FGFR2、C-MET、NTRK基因等标记物检测。“CSCO胃癌诊疗指南”相关推荐等级，由2023版的Ⅲ级推荐改为2024版Ⅱ级推荐。

》》判读规则：

根据最新版NCCN胃癌指南（2024.V5版），Claudin18.2阳性由肿瘤细胞完整、基底外侧或外侧膜染色的强度，以及肿瘤细胞膜着色所占百分比两个方面决定。

①判断Claudin18.2蛋白在肿瘤细胞膜染色的强度，以及完整、基底外侧或外侧膜染色的癌细胞百分比。染色强度可分为0（细胞膜或细胞质无反应）、1+（细胞膜或细胞质弱反应性）、2+（细胞膜或细胞质中反应）、3+（细胞膜或细胞质强反应性）。

② Claudin18.2阳性：在≥75%的肿瘤细胞中，任何染色强度为2+或3+(总数)的肿瘤。

● 阳性标准：≥75%的肿瘤细胞显示中等至强膜染色

● 阴性标准：<75%的肿瘤细胞显示中等至强膜染色

● 阳性对照：使用正常胃粘膜上皮细胞作为3+ 内对照

》》注意事项：

1.建议多取活检标本，6-8块为最佳，以避免假阴性结果。无论采集方法（活检或切除）和部位（原发或转移）如何，CLDN18.2阳性率相似，表明可以使用来自原发或转移部位的样本，通过免疫组化筛查CLDN18.2的表达状态；

2.标本离体后应尽快固定，建议在30分钟内处理，以确保固定效果。固定液要充分浸泡标本，大标本固定时间需12小时以上，小标本也需充分固定；

3.切片厚度约4μm，过厚可能导致细胞层叠，影响判读；过薄可能影响标记部位的准确性。合适的切片厚度有助于提高染色质量和判读的准确性；

4.建议使用正常胃黏膜上皮作为内对照，以验证染色成功；

5.建议采用逐步法来评估CLDN18.2染色结果。第一步首先在HE切片上找到侵袭性癌区域，确保该区域至少包含50个癌细胞，才可进行后续评估，同时需要排除坏死、组织碎片、挤压伪影等非肿瘤区域，这些因素可能影响判读的准确性。第二步免疫组化切片观察，包括特异性和强度的评估，主要关注中度至强阳性（2+或3+）的膜染色。使用正常胃粘膜上皮细胞作为3+内对照，证实染色成功，并帮助识别阳性细胞，这有助于验证染色结果的可靠性和准确性。第三步计算阳性细胞百分比，计算2+和3+的肿瘤细胞占总肿瘤细胞的百分比。

迪安生物基于自主研发的CLDN18.2（Claudin18.2）抗体，能够特异性识别癌症组织中的CLDN18.2抗原，染色稳定性强，背景干净清晰，对精准识别和治疗CLDN18.2表达阳性的胃或食管胃结合部腺癌等患者具有重要临床意义。